AI驱动抗体药物设计革命：Chai-2模型攻克GPCR等难成药靶点

医药界迎来震撼消息！全网热议Gemini，但生物学界正悄然再现另一个「AlphaFold时刻」。

最近，AI领域几乎被Gemini 3、Nano Banana Pro刷屏：一边是4K超清图像，一边是快速生成文案、创意玩梗。

然而，几乎无人关注到，另一场更为沉寂却致命的AI变革正在推进——有团队将模型从「趣味小工具」直接带入制药实验室。

一个名为Chai-2的AI模型，尝试在计算机中直接设计出可进入临床试验的抗体药物，将原本需耗时数年的救命药研发，压缩为「算法优先模拟」的过程。

生物学界再现「AlphaFold时刻」?

抗体是目前最昂贵的药物之一。

过去，科学家研发有效抗体需耗费多年，且成功率低。现在，Chai Discovery利用AI在计算机中直接设计完整抗体，无需预先实验。针对两种最难靶点：

1. G蛋白偶联受体（GPCR）
2. 肽-MHC复合物（pMHC）

以往几乎无人能制造高亲和力抗体。

Chai-2一次性成功设计，且亲和力极强。更突破性的是，它设计的抗体不仅紧密结合靶点，还天生具备「优质药物」特性：

• 高稳定性
• 低聚集倾向
• 高表达量
• 低开发风险

86%的抗体达到这种「可直接成药」水准，几乎无需实验室进一步优化。

冷冻电镜结果显示：AI预测的抗体结构与真实结构几乎完全一致，精确至原子级别。

简言之：以往需筛选数百上千个候选抗体才能找到一个，现在AI一次性提供「成品级」抗体。这意味着：

许多此前无法治疗的疾病，可能很快迎来新药希望。

Chai-2发布不到一年，此次进展让整个医药界震动。

AI制药，正真正腾飞。

论文链接：https://chaiassets.com/chai-2/paper/technical_report_challenging_targets.pdf

AI新范式，引领生物实验进入理性时代

自五个月前Chai-2发布以来，AI领域快速发展，但抗体设计仍停留在「简化片段」阶段（如单结构域、scFv等），无人真正解决临床所需的完整全长单克隆抗体（full-length mAb）。

从头抗体设计——以及更广泛的从头药物设计领域——一直高度聚焦于优化靶点结合能力。

但要使这些抗体转化为实际治疗手段，还需兼顾其他可开发性标准，包括稳定性、聚集性、免疫原性、可生产性等。

过去几个月，团队惊喜发现：Chai-2早已跨越这一障碍！

最新研究显示，Chai-2可直接设计药物级全长单克隆抗体，且：

• 成功率极高，仅测试几十个设计即获大量有效分子；
• 可开发性指标媲美甚至超越已上市的优秀治疗性抗体；
• 冷冻电镜（Cryo-EM）验证显示，结构预测精度达亚埃级，表位结合位置精确无误，功能设计精准实现。

最激动人心的是，团队将Chai-2应用于传统「极难成药」靶点：

• 6个GPCR（G蛋白偶联受体）
• 1个肽-MHC（pHLA，肿瘤新抗原呈现复合物）

结果？成功率依然惊人！

这意味着：「计算机直接设计可进入临床的全长治疗性抗体」不再遥远，而是正在发生的现实。

Chai-2正将抗体药物发现真正带入「理性设计」时代。

图1：计算机辅助设计与实验验证总览

(A)针对特定靶点与表位，Chai-2可完成抗体设计并筛选出核心候选分子，经不同表达体系制备后进入实验表征阶段

(B)除结合活性检测外，同步开展可开发性评估

(C)通过实验解析的结构验证与Chai-2设计模型的高度一致性

(D)应用Chai-2设计针对GPCR的尖端抗体

(E)完成肽段-MHC复合物抗体的创新设计

可开发性：86%的「成药性」突破

团队评估了88种由Chai-2设计的IgG抗体，覆盖28种靶向抗原。

评估基于四项关键「可开发性」指标，标准参考此前治疗性抗体的统计研究，用于识别需优化的性质。

在核心可开发性特征上，Chai设计的IgG抗体与生物类似药的分布情况

结果显示：

• 86%的抗体设计仅存在0到1项潜在问题，达到早期药物开发筛选候选药物的标准；
• 28种靶点中，24种产生了至少一种「干净」抗体设计，即在所有可开发性指标上均无问题项。

整体表明：Chai-2能为大多数靶点直接设计出具备良好「药物化」特征的抗体先导分子，几乎无需额外可开发性优化。

实验证实：原子级精准设计

实现可编程抗体设计，关键在于精准预测抗体-靶标复合物结构。

结构准确性是Chai-2针对特定位点（表位）设计并实现预期功能的基础。

团队采用冷冻电镜（Cryo-EM）对五组设计的抗体-抗原复合物进行结构验证。

结果显示：每种抗体均精确结合于模型预测位置，结构预测与实验密度图高度吻合。

即便在结构变化最难预测的CDR环（互补决定区），Chai-2也实现亚埃（sub-angstrom）级别精度。

图3：冷冻电镜结构与计算机设计结构叠置对比

上图(A)-(E)展示五组设计方案的实验测定结构（阴影体积区域）与计算预测结构（卡通模型）叠置，各面板标注相应结构解析精度及全抗体-抗原复合物的RMSD误差值（彩色为实验结构，灰阶为计算结构）；(F)展示三组结构重链CDR3环区对比，灰色为Chai-2预测构象，蓝色为实验解析结构

这种结构精度突破，意味着向「以计算为核心、表位特异性明确」的抗体工程设计常规化迈出实质性一步。

造出新药，造福患者

抗体从头设计不仅需快速可靠，更应直面生物医学核心挑战。

为验证应用价值，团队在最复杂生物难题上，使用Chai-2针对六种GPCR靶点同时设计全长单抗与VHH抗体。

这类膜受体靶点占现有药物三分之一：

G蛋白偶联受体（GPCR）功能异常引发的人类疾病典型分类

GPCR相关疾病，包括

代谢性疾病：II型糖尿病、肥胖甲状腺功能亢进；

神经系统疾病：阿尔茨海默病、帕金森病、偏头痛；

心血管疾病：高血压、心力衰竭、动脉粥样硬化；

免疫与炎症疾病：类风湿关节炎、哮喘、炎症性肠病；

癌症：甲状腺癌、乳腺癌、前列腺癌

但由于膜蛋白筛选技术瓶颈，目前仅有三款GPCR抗体药物获批。

令人振奋的是，对每个靶点仅测试10至73个设计方案，团队均成功获得至少一个高亲和力结合剂。

更突破性的是，模型直接设计出针对两个GPCR靶点的激动剂抗体（包含全长单抗形式）。

图4：GPCR结合剂与功能性抗体的突破性成果

团队称，这是全球首次通过计算设计获得GPCR全长抗体结合剂。

团队进一步通过肽段-MHC靶标体系验证模型原子级分辨能力。

由于MHC蛋白高度保守，成功设计关键在于模型能否精准识别肽段中1-2个氨基酸残差异。

针对三个具治疗潜力的肽段-MHC复合物，团队测试27至50种设计方案，并在KRAS G12V肽段-MHC复合物上获得两个高特异性结合剂。

这些抗体能精准区分癌变突变与G12D突变体及野生型KRAS肽段，充分彰显Chai-2在解决精准识别难题上的卓越性能。

图5：pMHC特异性抗体的结构建模与功能表征

AI李时珍？医疗未来的加速键

对大多数人，「原子级精度」「GPCR」「肽-MHC」仍显抽象。

真正具体的是：

• 晚期癌症患者能否多一个治疗选择？
• 罕见病儿童的父母是否还需全球奔波等药？
• 医生开出的是否为副作用更小、靶向更准的药物？

Chai-2的成就，不仅是技术报告添彩，更是让「计算机直接设计可进入临床的抗体药」从设想变为现实起点。

AI制药真正重要的，非其炫技，而是当您或所爱之人需一线希望时，救命药能否更快、更准地触手可及——

而这一次，人类可能真的按下了加速键。

参考资料

https://www.chaidiscovery.com/news/chai-2-mab

https://x.com/chaidiscovery/status/1991413211892183308

https://chaiassets.com/chai-2/paper/technical_report_challenging_targets.pdf