基因编辑猪肺成功移植：中国异种移植研究迈出新步伐

项目启动一年后，在8月25日晚间，中国研究团队宣布了基因编辑猪肺成功移植人体的重大突破。广州医科大学附属第一医院国家呼吸医学中心教授何建行及其团队发现，经过基因工程修饰的猪肺在植入一名确诊脑死亡的人类患者体内后，能够存活9天并发挥功能。

面对肺源短缺的全球性问题，这一突破性成果为异种肺移植从实验室走向临床提供了可能。该研究对解决肺移植面临的供体短缺问题有何意义？距离实现临床应用还有多远？

针对这些问题，《每日经济新闻》第一时间采访了论文作者之一、国内器官移植领域权威专家陈忠华，以及实验供体猪研发方成都中科奥格生物科技有限公司创始人潘登科等关键人物。

“此前，人类尝试过猪心和猪肾的移植，但猪肺是首次成功连接，这标志着科学界向前迈出了一大步。”基因递送外包企业云舟生物的相关负责人解释称，肺因其复杂性而被视为“最难”移植的器官。何教授的研究是全球首次将猪肺移植到人体，因此被视为里程碑事件。

作为供体猪的研发者，潘登科告诉《每日经济新闻》记者，为了获得更好的存活结果，需要针对性地优化供体猪的制备方案。中科奥格正加速研发多种适配性猪，并不断优化免疫抑制方案，这意味着需要积累更多的临床前和临床数据。

关键突破：跨物种肺移植首例记录

“我们坚持一个原则，即不发新闻，只发科学论文。顶级期刊在预审重要稿件时都设有类似的‘Embargo System’（禁运系统），以确保发刊时的科学价值及影响力最大化。”

陈忠华是这么说的，也是这么做的。8月25日晚间，由何建行作为第一作者，陈忠华等业内专家共同参与的“基因编辑猪肺成功移植人体”论文在《自然·医学》发表。同时，《科学》也专门为此篇论文发布了新闻稿。

异种移植是指将一个物种的器官移植到另一个物种体内。全球首个异种移植手术可以追溯到1906年，但其在临床上的应用由于排斥反应等问题而被同种器官移植远远甩在身后。

《每日经济新闻》记者注意到，这篇题为《猪到人的肺异种移植案例》的论文详细披露了这次跨物种肺移植的过程——研究团队将一只经过六基因编辑（GTKO/B4GalNT2KO/CMAHKO/CD55/CD46/TBM）的中国巴马香猪左肺，移植到一名因脑出血导致脑死亡的39岁男性患者体内。供体肺从获取到再灌注的总冷缺血时间为206分钟，实验在术后第9天（216小时）终止。

在216小时的监测期内，该肺异种移植物保持了活力和功能，未出现超急性排斥反应或感染迹象。这表明通过基因编辑和相应的免疫抑制方案，超急性排斥反应是可以避免的。

然而，在移植后24小时内，团队观察到类似原发性移植物功能障碍的严重水肿，这可能是由缺血再灌注损伤引起的。术后第3天和第6天，抗体介导的排斥反应似乎导致了异种移植物损伤，到第9天部分恢复。

文章还提到，尽管本研究证明了猪到人肺异种移植的可行性，但与器官排斥和感染相关的重大挑战仍然存在。未来的研究需要优化免疫抑制方案、完善基因修饰、改进肺保存策略，并评估急性期后的长期移植物功能。

肺移植是目前唯一能够真正替换肺脏的方法，主要用于终末期肺病患者。但由于缺少可用的肺源以及肺的脆弱性，使得肺移植的成功率在所有器官移植中相对较低。

同种移植尚且面临诸多挑战，异种移植的挑战更是巨大。不同物种之间的器官移植会遭遇强烈的免疫排斥反应和感染风险。

潘登科表示，无论是同种还是异种移植，肺移植都面临着比其他实体器官移植更大的障碍。这些挑战包括强烈的免疫排斥反应、对缺血再灌注损伤的高度敏感性、复杂的器官相容性问题以及因直接暴露于外部环境而增加感染风险。

因此，在移植前需要对供体猪的器官进行基因改造以解决免疫排斥问题。简单来说，就是通过技术手段修改猪的基因，使人体免疫系统“认不出”这是猪的器官。

云舟生物的相关负责人解释称，何教授团队通过基因编辑删除了猪肺上最容易引发人类免疫排斥的3个糖类分子，并加入了3个起保护作用的来自人类来源的蛋白以减少补体攻击和血液凝固异常。

实验用猪图片来源：中科奥格供图

“简单来说，就像给猪肺做了一次‘大改装’。拆除了可能让人体‘强烈过敏’的部分并安装了‘人类零件’以便兼容。”该负责人进一步谈到，尽管这一研究被认为是里程碑事件但离实际应用还很远。

研究案例表明经过基因编辑改造的猪肺可以在没有超急性排斥反应的情况下保持活力和功能。然而观察到的并发症也表明尽管这些结果为人类对异种肺的免疫反应提供了有价值的见解但距离临床应用还很遥远。

前述云舟生物相关人士表示这次实验证明猪肺“能活”但就像一个“样机”测试离真正给活人用还很远。未来要证明：猪肺能单独撑住人的呼吸好几周甚至几个月；吃药不能多到让人完全没免疫力；不能带来猪的病毒风险。

在接受媒体采访时何建行表示该成果标志着异种肺移植领域迈出关键一步。接下来将进一步优化基因编辑策略与抗排斥治疗方案延长移植器官的存活时间及功能维持并将团队自主研发的无管技术应用于异种肺移植试验中以减少机械通气对供体肺的损伤推动肺异种移植向临床转化。

需求迫切：异种移植距离临床应用有多远？

“人类自身的器官固然是最适合的但其数量远远无法满足需求。”作为国际标准化器官捐献理论实践的第一人陈忠华对移植器官短缺现状有着清楚的认知。

他告诉记者按已经登记的等待者数量计算2024年国内可用于移植手术的器官供需比大约是1：8。但实际情况比这严重得多因为还有许多潜在等待者由于无力承担相关费用没有被列入等待名单。

在国外拓展新的器官来源也是器官移植领域的重要课题。陈忠华表示理想的器官来源应当具备三个条件：一是可及性高需要时能够随时获取；二是费用相对较低患者能够承担得起；三是移植效果与同种器官移植差距不大。

学界一直在寻找理想的异种器官。由于猪器官与人器官大小相近来源不受限制将猪肺替代人供肺是一种很好的选择可有效缓解供体短缺问题且通过基因修饰已有效降低猪供肺的免疫原性。

最近几年异种移植领域取得了一系列令人瞩目的突破。2021年10月纽约大学朗格尼医学中心首次将基因编辑的猪肾脏移植给了一位脑死亡女性。2022年1月马里兰大学医学院进行了首例活人移植基因编辑猪心脏的手术患者在术后存活了约2个月时间。

2025年3月空军军医大学西京医院窦科峰院士团队在《自然》杂志期刊发表论文首次将基因编辑的猪肝脏移植给一名脑死亡患者该器官在脑死亡患者体内成功存活并正常工作10天。

中科奥格供体猪登上《科学》图片来源：中科奥格供图

这些突破在全球范围内引起了广泛关注。

不过陈忠华表示虽然这项研究具有原创性但还不能解决用于临床的困难。在他看来异种肺移植距离临床应用还非常遥远。“按照基本要求相关研究在灵长类动物中要做到连续5到6例受试者存活超过半年才能开展临床的基本研究但目前国内还没有团队达到这一标准。”

对于这一前沿技术参与到供体猪制备的达硕集团董事长钟浩则相对乐观一些。他对记者表示基因编辑技术不仅针对短序列的修改还涉及500 kb以上超大片段基因的精准操控。这类大片段的敲入、整合及后续的稳定表达是公认的技术难点。

“异种移植的技术难点已经被突破甚至可以说异种移植的存活时间要超过同种异体已经不是技术问题。”但钟浩也提到从脑死亡患者应用到终末期患者再到具有统计学意义的临床试验还需要积累更多案例数。

据他预计如果用最快速度明年就有足够的临床案例应用递交临床试验申请异种移植在未来5年内有望取得重大突破。

基因编辑猪推动中国走在异种移植“全球竞争”前列

据了解要取得异种移植的重大突破第一步需要利用基因编辑技术改造出符合要求的供体猪。

这其中基因编辑技术主要是为了得到理想基因型的供体猪而实现这一目标对基因编辑技术的精度和操控范围提出了极高要求。

“基因编辑技术是科学‘皇冠上的明珠’。以前用到的基因编辑技术甚至做到了64基因编辑但其实并非越多越好而是因为当时并不确定要敲除和插入哪些基因。”钟浩说中科奥格的六基因编辑猪跟目前的国际先进水平基本划上了等号。