补体系统：现代医药的新宠与治疗潜力

高特异性抗体药物，已然成为现代药物研发的常规路径之一，在抗感染、抗肿瘤、自身免疫性疾病等领域发挥着核心作用。然而，除了抗体，人体还有一套神秘的补体系统，同样在免疫调节中扮演重要角色。

尽管补体系统在制药界的存在感并不高，但自2007年首款靶向补体C5的单抗药物依库珠单抗（Soliris）上市以来，补体药物逐渐成为了生物医药领域的新热点。尤其是在许多临床空白的适应症中，补体系统凭借其独特的免疫调控机制，有望打破现有治疗瓶颈，成为解决临床困境的关键。

随着补体激活机制的深入研究和越来越多靶向补体系统的创新药物问世，人类正在逐步打开攻克罕见病的另一扇大门，为众多缺乏有效治疗方案的患者带来新的希望。

01 补体成药史

补体系统由一系列血浆蛋白相互作用构成，是人体先天免疫系统的重要组成部分。通常，补体蛋白以无活性的酶原形式存在于血浆中，仅在被激活后，才会按级联顺序相继活化，迅速放大免疫反应，发挥抗感染、免疫调节等核心作用。

尽管补体成药的时间并不长，但补体系统本身的研究历史已逾百年。早在19世纪90年代，比利时科学家儒勒·柏得在研究霍乱弧菌时，意外发现动物血清中存在一种“神奇”物质，能够辅助抗体杀灭细菌，大幅增强抗体的抗感染能力。后来，这种具有辅助作用的物质被正式命名为“补体”，并因此荣获1919年诺贝尔医学奖。

然而，在20世纪，尽管人类逐步厘清了补体系统的三条激活途径和级联反应的运作逻辑，却始终未能将其转化为临床可用的药物。这一情况直到2007年Alexion公司研发的C5补体抑制剂依库珠单抗（Soliris）获得美国FDA批准上市才得以改变，这标志着补体药物新时代的开启。

Soliris作为全球首款补体靶向药物，虽然实现了从0到1的突破，但其静脉给药频率需达到每2周一次，给患者带来了不便。为解决这一问题，Alexion公司持续研发，于2018年推出Soliris的长效升级版药物瑞利珠单抗（Ultomiris），将静脉给药频率从每2周一次大幅降低至每8周一次，显著提升了患者用药的便捷性和依从性。

得益于这一核心优势，Ultomiris一经上市便迅速获得临床认可，接替Soliris成为阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）患者的首选治疗药物，并逐步拓展至更多补体介导疾病领域。

图：两款C5单抗销售一览，来源：锦缎研究院

凭借Soliris的开创性突破和在补体抑制剂领域的平台化迭代能力，Alexion公司吸引了国际制药巨头阿斯利康的关注。2020年12月，阿斯利康以390亿美元收购Alexion公司，凭借Soliris与Ultomiris的核心优势迅速跻身补体领域龙头地位。

当然，盯上补体赛道巨大潜力的制药巨头并非只有阿斯利康。诺华、罗氏、赛诺菲、武田等国际药企也纷纷布局补体靶向药物领域，推动补体治疗领域进入多元化竞争时代。

02 三大激活途径

水能载舟，亦能覆舟。正常情况下，补体系统能协助抗体和免疫细胞清除体内的“敌人”，但一旦过度激活或功能失调，就会引发炎症风暴和组织损伤等一系列疾病。

基于“补体异常激活与疾病密切相关”的特性，只要能阻止补体异常激活，就能有效遏制相关疾病的发生。因此，补体系统的三条激活途径不仅是其发挥作用的核心，也是药企开发补体靶向药物的主要靶点方向。这三条激活途径的核心目标高度一致——最终形成具有细胞毒性的膜攻击复合体（MAC），而MAC正是补体系统发挥免疫效应、造成细胞损伤的关键。

图：三大激活途径，来源：财通证券

（1）经典途径

经典途径是人类最早发现的补体激活途径。依赖于结合到抗原上的特定抗体。当C1接收到激活信号后，会与抗体结合并释放出两种蛋白酶C1r和C1s。激活后的C1s会裂解级联反应中的下一种补体蛋白C4产生大片段C4b和小片段C4a。

这些片段会与C2结合并裂解生成可溶性C2b片段和较大的C2a片段。这些片段在细胞表面结合形成C4b2a复合物——这就是经典途径中的C3转化酶。其功能是结合并水解裂解补体蛋白C3产生大片段C3b和小片段C3a。这些片段进一步结合到C4b2a复合物上形成C4b2a3b复合物即C5转化酶。

如前文所述补体激活的最终目的是形成MAC而C5转化酶正是诱导MAC形成的关键。

（2）旁路途径（替代途径）

与经典途径不同旁路途径无需抗体参与即可激活在病原体感染早期发挥先天免疫作用。

旁路途径的激活并非由C1发起而是直接由C3b启动。当C3b识别并结合到病原体表面时会通过自身的硫酯域与病原体细胞表面共价连接形成酰胺键或酯键。

这种结合导致C3b构象改变暴露出新的结合位点进而与因子B结合形成复合物并被因子D裂解产生大片段Bb。Bb与C3b持续结合形成C3bBb复合物即旁路途径中的C3转化酶能够持续裂解血浆中的C3分子产生更多C3b。

（3）凝集素途径

凝集素途径是第三条激活途径其独特之处在于由血浆中的MBL分子启动无需抗体参与。

MBL分子与补体C1分子高度相似其分子骨架上结合了两种蛋白酶MASP1和MASP2。当MBL分子的骨架与病原体表面的糖蛋白结合后会激活并释放出这两种蛋白酶其中MASP2是裂解补体蛋白C4和C2的关键蛋白酶能够诱导与经典途径完全相同的补体级联反应最终形成C3转化酶、C5转化酶并生成MAC。

03 神秘面纱刚刚揭开

随着全球药企研发投入的持续加大人类对补体系统的认知逐渐深入目前已有十款补体靶向药物获批上市其中六款聚焦于补体C5靶点占据主导地位形成了“一主多辅”的成药格局。

图：全球在售补体药物一览来源：锦缎研究院

深入拆解三大激活途径后药企当前的研发布局便清晰起来其核心关注焦点集中在两大方向：一是核心因子二是各途径起始阶段的关键因子精准贴合补体级联反应的运作逻辑。

纵观三大激活途径尽管起始方式不同但最终均以裂解补体C5为核心目的进而形成膜攻击复合体（MAC）发挥作用。因此针对核心因子C5开展药物研发相当于直击补体异常激活的“要害”能够高效阻断组织损伤。

正是基于这一机制的精准把握全球首款C5药物Soliris才得以实现超高销售峰值成为罕见病领域的“重磅炸弹”。后续上市的C5靶点药物大多围绕用药依从性进行迭代升级如缩短给药周期、将传统静脉输注改为更便捷的皮下注射进一步提升患者用药体验。

除核心因子外各途径起始因子也是药企布局的重点方向例如经典途径的起始关键因子旁路途径的核心枢纽凝集素途径的MASP均已有对应获批药物实现了从终末环节向上游环节的拓展也降低了终末环节完全阻断可能带来的感染风险。