恒瑞医药瑞拉芙普-α获批上市：PD-L1/TGF-β双抗的突围与争议

对于恒瑞医药而言，瑞拉芙普-α（SHR-1701）的顺利获批堪称一次从快速跟进到首创药物的“意外突围”。

尽管PD-L1/TGF-β双抗领域的先驱默克公司遭遇四次临床失败，给该赛道蒙上阴影，但恒瑞医药仍凭借此药突出重围，成为全球首家实现该靶点药物上市的企业，彰显了其在临床试验设计与监管沟通方面的扎实能力。

1月7日，瑞拉芙普-α如期而至。根据国家药监局官网信息，恒瑞医药开发的抗PD-L1/TGF-βRII双功能融合蛋白瑞拉芙普-α正式获得上市批准，适应症为联合氟尿嘧啶类和铂类药物，用于局部晚期不可切除、复发或转移性胃及胃食管结合部腺癌的一线治疗。

然而，随之而来的争议亦不容忽视。瑞拉芙普-α的注册临床试验中，治疗组采用瑞拉芙普-α联合化疗，对照组则为安慰剂联合化疗——这一设计使其成功显得“似是而非”。

目前，在胃癌一线治疗领域，免疫检查点抑制剂联合化疗已成为HER2阴性患者的标准疗法，纳武利尤单抗、信迪利单抗等多款PD-（L）1抑制剂联合化疗方案均被全球指南推荐，且市场价格已降至“白菜价”水平。

尽管不同试验间的直接对比并不严谨，但从现有数据来看，瑞拉芙普-α并未展现出显著的疗效和安全性优势。加之PD-（L）1抑制剂已形成的成熟市场格局，瑞拉芙普-α的市场前景充满不确定性。

由此引申出一个核心问题：瑞拉芙普-α的临床成功，究竟是PD-L1通路的胜利，还是TGF-β的有效助攻？

/ 01 / 默克的失落

谈及PD-L1/TGF-β双抗，必然绕不开德国默克。

2018年ASCO大会上，凭借出色的早期临床数据，默克的PD-L1/TGF-β双抗M7824曾一度声名鹊起。

从机制上看，它被视为“PD-1 2.0”的潜力选手。通过同时阻断PD-L1和TGF-β两条信号通路，理论上可解除人体免疫抑制、恢复机体免疫杀伤能力，实现1+1＞2的效果。

然而，成也默克，败也默克。PD-L1靶点的成药性虽已充分验证，但TGF-β的复杂机理使其单药效果始终不佳，双抗机制仅是TGF-β靶点成药探索的路径之一。

令人担忧的是，引领全球药企跟进的德国默克接连“翻车”。2021年，默克遭遇四连败：

先是1月份，默克在微卫星高度不稳定/错配修复缺陷实体瘤二期临床及非小细胞癌三期临床中宣告失利；

接着3月份，该双抗单药二线治疗BTC（局部晚期或转移性胆道癌）的II期临床试验结果出现反差；

最后8月份，因未达到总生存率终点，默克终止了M7824联合吉西他滨和顺铂一线治疗BTC患者的研究。

若仅是个别适应症失利或属偶然，但不足8个月内在多个适应症中接连受挫，很难再用“偶然”解释。

默克的高调失败，严重打击了“抑制TGF-β可增强PD-（L）1阻断效果”的观念。

/ 02 / 恒瑞的突围

默克的失败并非TGF-β领域的彻底溃败。

无论是海外以Incyte为代表的药企，还是国内以恒瑞医药为首的企业，均在该领域持续深耕。而恒瑞医药更成为全球首个在TGF-β领域实现突围的选手。

这对TGF-β领域而言，无疑释放出积极信号。同时亦印证：领头羊的失利，或能为后来者提供宝贵启示。

默克失利的重要原因是过度自信，例如在胃癌相关临床设计中未对患者的PD-L1表达状态、人群特征进行区分，采用“一刀切”策略。

相较之下，恒瑞医药的临床设计更为“精准”，将PD-L1表达状态（CPS≥5vs<5）、ECOG评分（0vs1）及腹膜转移情况（有vs无）均纳入分层因素。

据恒瑞医药该研究主要研究者（PI）介绍，这种多维分层策略有助于更清晰地评估SHR-1701（瑞拉芙普α注射液）联合化疗在不同亚组患者中的疗效差异。

从另一角度看，该分层策略也为临床成功“上了保险”。设计基于当前免疫治疗的临床共识——CPS评分越高，患者从免疫治疗中获益概率越大。

对瑞拉芙普α注射液而言，CPS≥5分层的设置能进一步精准锁定高获益潜力人群，为药物疗效验证提供明确信号。最终，其成功突围。

/ 03 / 未解决的问题

瑞拉芙普α注射液成功了，但似乎又未完全成功。

在其获批的Ⅲ期临床中，治疗组为瑞拉芙普α注射液联合化疗，对照组为安慰剂联合化疗。

过去，对大部分HER2阴性患者，一线传统方案确为化疗，包括氟尿嘧啶类联合顺铂/奥沙利铂、紫杉醇等。

但近年来，多项大型临床试验证实免疫检查点抑制剂联合化疗可改善胃癌患者预后，包括百时美施贵宝的纳武利尤单抗、信达生物的信迪利单抗等。全球指南推荐方向均指向这些免疫联合疗法。

并非说恒瑞医药的对照组选择有问题，但由此衍生出疑问：对比现有PD-1联合疗法效果，瑞拉芙普α注射液似乎未展现优势。

在PD-L1综合阳性评分（CPS）≥5的患者中，与安慰剂联合化疗组相比，瑞拉芙普α注射液联合化疗组的中位总生存期（OS）为16.8个月，安慰剂组为10.4个月，风险比（HR）为0.53；

在PD-L1 CPS≥1亚组分析中，瑞拉芙普α注射液联合化疗的中位OS达16.7个月，较对照组提升6.4个月，HR为0.57。

不过，在非头对头对比下，PD-L1 CPS≥5患者中信达生物的信迪利单抗联合化疗OS超过18个月，替雷利珠单抗联合化疗OS也超过17个月。

这种跨试验对比虽不严谨，但对照组选择的“偏差”仍衍生出两个关键问题：

第一，瑞拉芙普α注射液的临床成功，究竟是PD-L1通路作用，还是“1+1＞2”的协同作用？

第二，在PD-1药物价格已大幅降低的背景下，瑞拉芙普α注射液是否仍是临床优选？

这些问题，或仍需恒瑞医药及更多药企持续探索答案。而TGF-β相关机制的谜团，也尚待时间解开。